图丨清华大学药学院研究员饶燏（来源：受访者提供）
今年 3 月，饶燏和浙江大学药学院应美丹团队利用 PROTAC 技术选择性敲除了 CDK2，实现了高效、低毒性的 AML 细胞分化治疗效果，为 AML 提供了一种潜在分化治疗新思路。据悉，这也是第一例将小分子降解剂应用于潜在细胞分化治疗的研究。
饶燏告诉生辉，下一步工作的重点是把这种双机制降解剂概念发展成为一种平台化技术，并推动其转化落地。
“一石二鸟” 的新型双机制降解剂
当下蛋白降解领域最为火热的两种类型非 PROTAC 和分子胶莫属。然而，PROTAC 分子量大，成药性差，但可以实现理性设计，分子胶则分子量小、成药性更好，但是难以实现理性设计，现有的分子胶几乎都是偶然发现的，当前还没有开发分子胶的合理策略。
也正是基于此前对 PROTAC 和分子胶的深入研究，饶燏团队提出将两者融合的概念，并设计筛选出了一种同时结合 PROTAC 和分子胶优势的双机制小分子降解剂 —— GBD-9。该分子能够通过在细胞系中招募 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN)，同时有效诱导 BTK 和 GSPT1 的降解。研究人员进一步发现，GBD-9 还能够有效抑制癌细胞的生长和增殖。
（来源： Cell Research ）
这项研究中需要解决的核心技术问题是如何将 PROTAC 与分子胶两种降解机制相融合，比如说，PROTAC 的分子量远远大于分子胶的分子量，因此两者融合的一大难点就在于怎样平衡各自的特性。
饶燏告诉生辉，针对这一难题，其策略是设计和优化 BTK 降解剂中靶向 GSPT1 所需的特性。
“我们论文中提到的双机制降解剂首先要敲降 BTK，再靶向 GSPT1 靶点，PROTAC 和分子胶的协同效应可以达到 “一石二鸟” 的治疗效果，尤其是对 BTK 不敏感的肿瘤。” 饶燏说。
具体而言，与 PROTAC 不同，在分子胶诱导的复合物中，CRBN 与靶蛋白之间的空间距离非常短。这就需要筛选具有短连接子的分子，稳定靶蛋白与 CRBN 之间的相互作用。基于这个考虑，饶燏团队在原靶向 BTK 降解剂的基础上设计了一个具有短连接子的分子库，并尝试改变 CRBN 配体的连接子类型或连接位点，希望找到一种兼具两者特性的降解剂。
然后，研究人员将连接子缩短为 6-12 个原子的化合物，并模拟了这些先导分子与 GSPT1 和 CRBN 的结合。紧接着，他们进行了分子动力学模拟，并评估了降解率。最后，挑选出了降解率最佳的降解剂 GBD-9，研究显示，GBD-9 对 BTK 的降解率为 80%，对 GSPT1 的降解率是 90%。
“在实验中，GBD-9 显示出了比 ibrutinib 更强的抗肿瘤细胞增殖效果，对 BTK 抑制剂无效的 DLBCL 和 AML 患者具有治疗潜力。” 饶燏继续补充道。
将概念转化为平台化技术，并推动产业落地
饶燏指出，我们这项研究的关键在于提出了一种双机制蛋白降解剂概念，为蛋白降解领域提供了一种新概念和新思路。
“整体来看，双机制技术取得突破以后，转化落地是可行的。” 这种双机制蛋白降解剂现在处于概念阶段，不过该团队已经将转化落地提上了日程。他们现已在推进双机制靶向蛋白降解技术研究成果的产业化落地工作。
“下一步，我们计划把研究中的融合技术做成平台化技术，从技术本身出发，实现更新迭代，形成一种蛋白降解的新技术，推进整个领域的发展。” 饶燏说。
他告诉生辉，融合技术转化为平台技术以后，将会对蛋白降解领域产生更大的价值。比如靶点的选择范围会更广，而不只局限于 BTK 靶点，也可能扩展到更多适应症上，甚至包括一些比较难治的神经退行性疾病。
在研究中，该双机制降解剂的靶点选择了经典靶点 BTK 和 GSPT1，适应症集中在 DLBCL 和 AML。
DLBCL 是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，也是全球最常见的血液系统恶性肿瘤，在临床表现和预后等多方面具有很大异质性。就发病率看，美国每年新增病例超过 7 万例，中国每年的发病人数约为 7.54 万。
（来源： Trends in Cell ）
BTK 抑制剂是该疾病的明星药物之一，伊布替尼 2020 年全球销售额达到 94.42 亿美元。不过，对于靶向药而言，耐药性始终是迈不过去的一道坎，蛋白降解剂对于耐药或者对 BTK 抑制剂不敏感的肿瘤具有一定的治疗潜力。
近年来，饶燏课题组在蛋白降解技术领域取得了一系列进展，包括针对难成药靶点设计出选择性 CDK2 降解剂，实现 AML 分化治疗；开发出可破解临床中针对伊布替尼耐药的 BTK 降解剂，以及能有效抑制肿瘤增殖的新型 CDK4/6 降解剂等。饶燏透露，这些研究成果的转化工作同样也会提上日程。
挑战犹存
蛋白降解剂研发方兴未艾。一方面，资本、跨国药企不断深度参与到蛋白降解研发的多个阶段，多个环节中，加速了该领域研发和商业化的步伐。
7 月底，辉瑞与蛋白降解明星公司 Arvinas 深化合作，再次签订一项价值 20.5 亿美元的大单，共同开发并商业化靶向雌激素受体（ER）的口服 PROTAC 在研产品 ARV-471。从 2018 年到 2021 年之间，双方实现了从基于技术平台开发候选药物到产品商业化后期阶段的覆盖。
“辉瑞与 PROTAC 公司再次达成合作，意味着辉瑞既以投资和合作方式参与 PROTAC 开发，还强势参与到后期商业化阶段。这表明，以辉瑞为代表的公司不仅仅看好某款产品，更是对整个蛋白降解技术行业发展的看好。大药厂在后期商业化阶段享有绝对的优势，辉瑞的加入，无疑会加速 PROTAC 产品的上市。” 饶燏补充道。
另一方面新型降解剂层出不穷，不同概念和思路的涌现，丰富了整个蛋白降解领域的发展，包括 LYTAC、抗体偶联降解剂等。
“一枝独秀不是春，我对不同机制新型降解剂的思路和方向持有积极态度，对整个蛋白降解技术领域的前景同样乐观。无论是 LYTAC、ATTEC、AUTAC，还是抗体偶联降解剂，无论最终能否进入临床，我觉得每种技术都有各自的特色及优势，都是一种极具价值的研究工具。” 饶燏说。
（来源：frontiersin）
繁荣的背后，挑战犹存，需要认识到每一项技术都需要深入研究、分析和验证，并做好长期攻关的准备。
饶燏告诉生辉，挑战主要体现在以下方面：
一是，难以成药靶点众多，短期内难以破解诸多 “不可成药” 靶点。不过他认为，现在发展出一系列新型蛋白降解技术，比如 PROTAC 和分子胶主要是针对细胞内降解，LYTAC 针对细胞外或者是膜蛋白降解。
二是，能否实现口服给药问题。以抗体偶联降解剂为例，从理论上讲，与 PROTAC、分子胶等相比，这种新型降解剂的优势在于靶向性和选择性会更高；但是抗体偶联药物通常需要注射给药，这种降解剂可能不具有口服给药优势，从这一角度看，需要评估对比抗体偶联药物和抗体偶联降解剂优缺点。
另一方面，LYTAC 分子量大，现在给药方式为注射给药，实现口服给药是给药技术的一个待突破方向。
三是，针对脑部疾病，能否穿越血脑屏障（BBB）是脑部治疗性药物必须直面的一道 “必答题”。通常只有 2％的小分子药物能够穿过血脑屏障，大分子药物则更少。如果分子量大，对于穿越 BBB 会有一定的技术挑战，这是需要解决的一大问题。
四是，如何实现差异化竞争，从现有技术短板或者其他技术路径无法破解的地方寻找突破口，有针对性开发蛋白降解剂。
五是，如何降解更多不同类型或位于不同细胞器的靶蛋白，比如分泌蛋白、转录因子、内质网膜蛋白、线粒体蛋白、RNA 结合蛋白等。
-End-
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